Ներսես Պարթևը ծնվել է մոտ 329 թ.-ին (ծննդյան վայրը անհայտ է), սերում է Գրիգոր Լուսավորչի տոհմից, Հուսիկ Ա Պարթևի թոռն է։ Մանկության և պատանեկության տարիներին ապրել, կրթվել ու դաստիարակվել է Կեսարիայում։ Կեսարիայում ուսանելուց հետո վերադարձել է հայրենիք, որտեղ Արշակ Բ արքան նրան նշանակել է արքունի սենեկապետ։ Ամուսնացել է Հայոց սպարապետ Արտավազդ Մամկիոնյանի որդի Վարդանի դստեր՝ Սահանդուխտի հետ։351 թ.-ին Արշակ Երկրորդ արքայի հանձնարարությամբ Ներսես Պարթևը առաջնորդել է Կոստանդնուպոլիս ուղևորվող հայկական պատվիրակությանը, մասնակցել հայ-հռոմեական լարված հարաբերությունների կարգավորմանը։
353 թ. Արշակ Բ-ի հրահանգով Ներսես Ա Պարթևը ձեռնադրվել է եպիսկոպոս, ապա մեկնել Կեսարիա, որտեղ հանդիսավորությամբ օծվել է Հայոց կաթողիկոս։ Ըստ ավանդության այնտեղ նրա հետ ձեռնադրվել է նաև 4-րդ դարի եկեղեցական նշանավոր հայրերից Բարսեղ Կեսարացին։ Կաթողիկոս ձեռնադրվելուց մեկ տարի անց՝ 353/4 թ., Ներսես կաթողիկոսը Աշտիշատում գումարում է Հայոց Ա ազգային եկեղեցական ժողովը։ Ժողովը որոշում է Հայաստանի տարբեր վայրերում հիմնել աղքատանոցներ, որբանոցներ, հիվանդանոցներ, ուրբանոցներ, հյուրանոցներ և այլ բարեգործական հաստատություններ, ինչպես նաև արգելում է հեթանոսական սովորությամբ՝ լաց ու կոծով, հանդերձներ պատռելով մեռելներ թաղել, քանի որ քրիստոնյան պարտավոր է հավատալ հանդերձյալ կյանքին։ Արգելվում է մերձավոր արյունակիցների ամուսնությունը։ Հանձնարարվում է հեռու մնալ հարբեցողությունից, պոռնկությունից, սպանությունից, գթությամբ վարվել ծառաների հետ, ծանր հարկերով չնեղել ժողովրդին և այլն։ Ժողովի որոշուներից է նաև վանքեր և պարսպապատ կուսանոցներ հիմնելը, յուրաքանչյուր վանքում դպրոց հաստատելը։ Ժողովի որոշուները կարճ ժամանակամիջոցում կյանքի են կոչվում։ Ժողովը նաև խիստ պատիժներ է սահմանել արվամոլների, կենդանամոլների և սեռական այլ սանձարձակությունների դեմ։ Ներսես Ա-ն հոգ էր տանում որպեսզի Հայոց Եկեղեցու պաշտոնյաները զինվեն գիտությամբ և աստվածային իմաստությամբ։ Սուրբ հայրապետը հայտնի էր մեծ աղքատասիրությամբ. նա երբեք ճաշի կամ ընթրիքի չէր նստում առանց սեղանակից ունենալու աղքատներին և կույրերին, անդամալույծներին և ցավագարներին։ Սիրում էր անձամբ սպասավորել և դարմանել նրանց։
Ներսես Մեծի հարաբերություններն արքունիքի հետ
Ներսես Ա Պարթևը և Արշակ Երկրորդը ներքին ու արտաքին քաղաքականության վարման հարցերում ունեցել են ներհակ դիրքորոշում, որի հետևանքով լարվել են հարաբերությունները։ Կաթողիկոսը բացահայտորեն ընդդիմացել է Արշակ Բ-ին և համակրել ու պաշտպանել Արշակունյաց Մեծ սեպուհ Գնելին։ 353 թ-ին Գնելը դավադրաբար սպանվում է, իսկ Ներսես Պարթևին Արշակ արքան մեկուսացնում է Աշտիշատում։ 363 թ. Հուլիանոս կայսեր զոհվելուց հետո, և նրան հաջորդած Հովիանոս կայսեր կնքած «ամոթալի պայմանագրից» հետո, երբ Մեծ Հայքը զրկվել էր Հռոմի ռազմական օգնությունից և հայտնվել պարսկական զորքերի հարձակման վտանգի առջև, Արշակ թագավորը խնդրում է Ներսես Ա Պարթևին վերստին ստանձնել Հայոց կաթողիկոսի պարտականությունները՝ հուսալով նրա հեղինակավոր միջամտությամբ վերահաստատել հայ-հռոմեական հարաբերությունները։ Ներսես Ա Պարթևը պատվիրակությամբ մեկնում է Հռոմ, որտեղ արիոսյան աղանդավորներին հովանավորող Հռոմի նոր կայսր Վալենտիանոսը (Վաղես) Ներսես Ա Պարթևին կալանավորում և աքսորում է Միջերկրական ծովի անմարդաբնակ կղզիներից մեկը։ Կաթողիկոսն աքսորից ազատվում է միայն Պապ Արշակունու օրոք /370-374 թթ/ և վերադառնում է հայրենիք։ 371 թ. պարսկական զորքերի դեմ Ձիրավի ճակատամարտում Ներսես Ա Մեծը քաջալերում էր հայ մարտիկներին, որ աներկյուղ և հավատով զինված մարտնչեն թշնամու դեմ։ Իսկ ինքը, բարձրանալով Նպատ լեռան գագաթը, ողջ մարտի ընթացքում բազկատարած աղոթում էր, մինչև որ հայոց զորքը լիակատար հաղթանակ տարավ։